輻射與環境毒理研究室

輻射與環境毒理研究室简介

辐射、重金属、有机污染物以及颗粒污染物在环境中广泛存,潜在影响人们的生活与健康。这些环境有毒有害污染物可导致多种形式的遗传损伤,是增加罹患多种疾病的重要因素之一。在细胞、组织和个体水平上研究环境物理化学因子导致的遗传损伤及其作用机制,对于健康危害的预警、相关疾病预防、以及建立环境污染物的人群健康安全标准有重要的意义。中國科學院、安徽省离子束生物工程学重点实验室“辐射与环境”研究方向主要从事环境物理、化学因子与生物体相互作用的基础和应用基础研究,近年来在国际医学、环境、辐射和毒理学核心期刊发表多篇研究论文,具有较好的工作积累和知名度,先后承担有國家自然科學基金、国家傑出青年科学基金,中國科學院“百人計劃”,国家“973”、“863” 和合肥物质科学研究院创新性项目等。与美国、日本、英国、法国以及国内有关单位建立了良好的学术交流与合作关系。

一、研究方向及內容

1、輻射損傷的遺傳機制及其醫學應用

利用各種細胞和分子生物學手段,以參與DNA損傷修複、細胞周期調控、細胞應激反應以及損傷信號産生和傳導等過程的生物分子爲主要對象,研究輻射效應的生物調控機制,並探討局域化照射和輻射損傷應用于醫學物理和放射治療中的基礎問題。

2、環境因子與生物體相互作用

利用多種模式生物系統,研究細胞、組織和個體暴露于環境因子(如納米顆粒、持久性有毒汙染物等)的生物反應,揭示主要生物響應機理,並開發特征性生物標記物,爲健康危害的預警和針對性防護措施的建立提供重要的參考依據。

3、生物納米材料在環境和健康領域的應用

將納米材料與生物修飾技術結合,實現對環境、食品中有害物質或病原生物等的快速探測;提高生物醫學材料的生物相容性、藥物在體內的吸收度和靶向性。

4、輻射醫學物理

放射治療是治療惡性腫瘤的主要手段之一。放射治療系統爲放療方案的確定、實施等提供工作平台及質量保證,從而達到最大限度殺死腫瘤細胞並有效保護周圍重要器官及其它正常組織的目的,其中的關鍵是如何提高治療的精度和確保療效。FDS團隊的輻射醫學物理組利用多學科交叉人才優勢和已有的研究基礎,密切圍繞實現精確放療所涉及的關鍵物理技術問題開展多學科交叉研究與應用、中試及産業化研究。

5、蛋白質人工進化

選擇性的定向進化生物大分子,可以在較短時間獲得工業和醫藥業所需的高性能酶、抗體等高價值的産品。利用突變技術,表面展示技術結合人工篩選技術,獲得具有高活性的生物産品是現代食品工業及制藥業研究的熱點。針對酶的進化,抗體及抗原性能的改進的研究符合社會和經濟發展的需求。

二、重要研究進展

1、輻射旁效應的早期過程以及損傷信號的産生與傳導

輻射損傷信號的産生和傳導及其對未輻射細胞的影響:輻射引發的旁效應,是目前國際輻射生物學研究的熱點,其機理研究對于輻射治療癌症和輻射防護模型的建立有重要的意義。目前輻射旁效應研究的生物學終點如成活、突變、基因表達或癌變等大多反映輻射後幾小時或更長的情況,而對于輻射旁效應的啓動和早期過程並不清楚。我們通過建立應用原位DNA雙鏈斷裂(DSBs)評估輻射旁效應早期過程的技術方法(《Radiation Research》, 2005),從輻射損傷的原初過程探討了損傷信號傳導與時間、空間和輻射損傷強度的關系(《Carcinogenesis》, 2006),發現受照射細胞中産生的組成型NO可能是介導旁細胞中DNA雙鏈斷裂的損傷信號分子(《Oncogene》, 2007),以及細胞質中線粒體(《British Journal of Cancer》, 2008)及其細胞色素c(Cyto c)(《British Journal of Cancer》, 2009)對損傷信號産生和響應的作用。同時,我們還進一步探討了高NaCl等環境因素對于輻射旁效應以及輻射損傷信號産生和響應的影響(《Mutation Research》, 2007, 2008, 2009)。上述研究獲得國內外學術界的廣泛關注,《Nature China》在研究亮點(Research Highlights, 2008)中以“Cancer Therapy: Effects of Radiation”爲題對我們關于線粒體與輻射旁效應關系的論文進行了專文評論,認爲“研究顯示輻射旁效應早期的信號轉導通路依賴于線粒體,這一研究結果對于未來探討癌症治療中的輻射毒理效應有著重要的意義”。

輻射旁效應存在于許多細胞體系,雖然已有的研究表明輻射損傷的作用範圍大于受到輻照的物理靶範圍,但是這種損傷範圍是否局限于特定的組織、器官還是整個受輻照個體,目前仍未得知。我們采用模式植物擬南芥的種胚爲研究對象,以單粒子微束定點定量照射擬南芥胚莖端分生組織,研究莖端分生組織受照射後對非受照射組織:根發育模式的影響。我們的研究結果顯示在植物個體水平上存在輻射的長程旁效應,自由基和生長素依賴性基因表達在這一過程中起著重要的作用《Radiation Research》 (2007)。《Radiation Research》雜志副主編評論認爲“It is very important new information as there are virtually no data concerning plant bystander effects”。

2、環境有害因子遺傳損傷機理

汽車尾氣是重要的環境汙染因素,但其作用機理以及與其他因子的相互作用並不清楚,是環境健康領域的研究熱點。我們從細胞水平研究了汽車尾氣顆粒物及其提取物的遺傳毒性《Toxicology》 (2007),並發現太陽光線中的UVA能顯著增強低劑量汽車尾氣提取物的突變率,氧化自由基單線態氧在這一過程中起著重要的作用(《Environmental Health Perspectives》, 2009)。研究結果被認爲“Authors’ observations are expected to provide important information for revealing adverse effects that diesel particles exert in the environment” -Reviewer’s comment in 《Environmental Health Perspectives》。

納米尺度物質在自然界普遍存在。然而,真正意識到納米尺度的物質對環境和健康的潛在影響則是隨著納米技術的發展,各種納米材料不斷實現工業擴大化生産以及納米産品市場化而逐步受到科學界和政府部門的廣泛關注。利用轉基因鼠突變分析系統,我們發現納米TiO2和C60均具有遺傳毒性,ONOO自由基在這一過程起重要作用。並且,納米TiO2可誘導秀麗小杆線蟲細胞發生凋亡,凋亡率隨處理劑量的增加呈遞增趨勢。相關論文已發表在環境科學頂級期刊《Particle and Fibre Toxicology》 (2009)上。

在活體水平上研究環境因子與生物體相互作用是揭示其作用機制的重要基礎。我們利用模式生物-秀麗小杆線蟲研究了砷等環境因子的遺傳毒性,發現低劑量砷暴露不僅能影響線蟲的産卵率,而且可以導致生殖腺細胞周期停滯和凋亡(《Chmical Research in Toxicology》,2007)。采用相關的基因型缺失的線蟲品系,我們進一步研究了镉和砷低劑量暴露誘導凋亡的信號傳導通路,發現镉和砷誘導的線蟲生殖細胞凋亡並不依賴于DNA損傷反應基因HUS1和p53,而是依賴于細胞內的信號傳導途徑,即ASK1/2-MKK7-JNK 和ASK1/2-MKK3/6-p38的協同作用(《Chemical Research in Toxicology》, 2008;《Toxicological Sciences》, 2007)。研究結果被認爲“Overall this work has the potential to make a contribution to the literature” - Reviewer’s comment in 《Toxicological Sciences》。 《Chemical Research in Toxicology》雜志研究亮點(Research Highlights, 2008)以“Arsenite-Induced Apoptosis”爲題對我們關于環境有害汙染物砷引發細胞調亡的信號傳導機制論文進行了專文評論,認爲“盡管在細胞水平上已有大量的的機理研究,但在個體水平上,砷誘導調亡的機制並不清楚。該研究利用線蟲基因缺失品系回答了這一問題”。

3、低能離子作用機理研究

作爲一門新的交叉學科,低能離子束生物研究已經取得若幹成果。最近有研究表明,高能粒子輻射損傷實際上是粒子徑迹上一系列低能粒子輻射事件的綜合結果。然而由于哺乳動物細胞對高真空環境的極低的耐受力,離子注入哺乳動物細胞的工作始終未能順利開展。我們通過對哺乳動物細胞在離子注入真空條件下的存活情況進行實驗和分析,建立了一套真空條件下細胞存活的實驗方法《Cryobiology》(2004)。在此基礎上,研究了5~20keV能量的氮離子束誘發哺乳動物細胞基因突變的水平及特點。研究結果表明20keV的N+離子束可以使得AL細胞CD59基因位點的突變率提高了2~3倍,CD59基因突變率與注入離子的能量(5、10、15、20keV)沒有相關性,氮離子注入哺乳動物細胞誘發突變以小片段及點突變爲主,而較少導致大的染色體斷裂和片段丟失《Nuclear Instruments and Methods in Physics Research B》 (2005)。

在個體水平上,我們通過對擬南芥種子莖端分生組織和根端分生組織的遮擋輻照,發現未受直接照射的SAM和RAM在發育中産生了顯著的變化。表明輻射在擬南芥種子淺層造成的損傷能夠轉導到莖端分生組織和根端分生組織導致相應的發育變化,證明輻射損傷的長程轉導可能是低能重離子輻照誘變效應的主要機理之一《Radiation Research》 (2008)。“This paper reports the novel in vivo bystander effect of light-energy heavy ions in Arabidopsis seeds. The data presented are intriguing and important”- Reviewer’s comment in《Radiation Research》。

4、輻射醫學物理

FDS團隊輻射醫學物理組,在對精確放療的各個關鍵環節進行深入研究及取得一系列研究成果基礎上,成功研發了具有自主知識産權的精確放療計劃系統ARTS(《Chinese Physics C》,2008)、動態多葉光柵MLC軟硬件和調強劑量驗證(《Phys. Med. Biol》, 2006)軟件。其中創新性研究內容包括:全息人體劑量計算建模、快速高精度耦合劑量計算方法(《中華放射醫學與防護雜志》,2007)、逆向混合多目標優化方法、基于視頻的智能擺位系統和基于體外測量信息反推體內劑量場的反演劑量驗證方法。

三、承擔和參加的科研項目

1. 國家自然科學基金重點“載能離子技術用于輻射健康評估與防護的基礎研究”

   (2010.1-2013.12),基金項目號:10935009。

2. 國家中央級事業單位修繕購置項目“細胞基生物大分子人工定向進化研究系統

   (2011.01-211.12),項目號:Y19SB13361

3. 中科院知識創新工程青年人才領域前沿項目離子束對固定化載體改性和接枝的研究

   (2009.12-2012.12),項目號:Y09FCQ3122

4. 國家自然科學基金青年項目“外源性一氧化碳對輻射旁效應信號傳導的調節作用及機理”

   (2011.1-2013.12),基金項目號:31000384。

5. 國家自然科學基金“全氟辛烷磺酸(PFOS誘發線蟲生殖細胞凋亡的養分信號分子和轉導

   途径研究”(2010.1-2012.12),基金項目號:20977093。

6. 國家自然科學基金“精確放射中混合劑量計算方法研究”(2010.1-2012.12),

   基金項目號:30900386.

7. 國家自然科學基金“胞间信号介导的辐射近旁干涉效应及其机理”(2010.1-2010.12),基金項目號:36970680。

8. 國家自然科學基金“重離子協同腺病毒載體靶向殺滅腫瘤細胞的機理研究

   (2010.1-2012.12)”,基金項目號:10979034。

9. 國家“863”重點項目“環境汙染的健康風險評估和控制關鍵技術”(2008.9-2011.9),

   項目號:2008AA062504。

10. 國家自然科學基金強磁場在磁性納米腫瘤”(2008.11-2011.11), 

    項目號:O89FZ23131

11. 國家自然科學基金面上项目“p21和Hus1在介导辐射损伤信号产生与传导以及旁效应中的

    作用研究”(2008.1-2010.12),基金項目號:30770504。

12. 國家自然科學基金“纳米尺度物质诱导gpt转基因鼠基因突变及其机理研究”,

    (2008.1-2010.12),基金項目號:30770504。

13. 中科院百人計劃“环境物理化学因子与生物体系的作用机制研究”

    (2007.11.01-2010.10)。

14. 國家重大科學研究計劃子課題“納米材料表面生化修飾與POPs的選擇性富集”

    (2007.7-2011.12),項目編號:2007CB936602。

15. 中科院知識創新工程青年人才領域前沿項目“多氯联苯肽配体的筛选及其用于纳米

    探测器件構築的初步研究”(2007.9-2009.12)。

16. “納米研究”重大科學研究計劃(973) “持久性汙染物檢測與治理

    (2007.01-2012.12),項目號:O899753531

17. 合肥研究院院長基金“菌根真菌與植物共生遺傳轉化體系的建立”(2007.1-2009.12)。

18. 合肥研究院院長基金“納米結構的構築及器件”(2007.1-2009.12)。

19. 國家自然科學基金面上项目“稳态强磁场对哺乳动物细胞周期检测点的影响”

    (2006.1-2008.12),基金項目號:30570442。

20. 國家自然科學基金面上项目“高氯化钠环境对细胞辐射旁效应传导的影响”

    (2006.1-2008.12),基金項目號:30570435。

21. “863”課題滾動項目“新型吸水材料和集成固沙技術在沙漠試驗區的中試”研究

    (2004.10-2005.12),课题項目號:2004AA32G060。

22. 國家自然科學基金 “细胞吞噬可吸入颗粒物界面过程及致突变机理研究”, 

    (2004.1-2006.12),基金項目號:30770504。

23. 国家傑出青年科学基金“辐射损伤及其生物学基础-核技术及其应用”

    (2003.1-2006.12),基金項目號:10225526。

24. 國家“863”課題“離子束改良植被與稀土和吸水劑材料聯用固沙技術”研究

    (2002.10-2005.10),课题項目號:2002AA327070。

25. 國家自然科學基金面上项目“离子注入模拟环境低能粒子对哺乳动物细胞的影响”

    (2002.1-2004.12),基金項目號:30170234。

26. 國家自然科學基金面上项目“辐射引起细胞近旁效应的机理研究”(2001.1-2003.12),

    基金項目號:30070192。

27. 國家“973”計劃前期專項“精確放療關鍵科學技術問題研究”

28. 安徽省自然科學基金 “精確放療劑量驗證中的逆向反演算法研究”

29. 安徽省自然科學基金 “劑量引導放射治療的劑量重建方法研究”

30. 中科院創新項目“精確放療關鍵技術問題研究 ”

31. 國家自然科學基金“IMRT逆向计划中多目标优化算法及其相关问题研究”

32. 國家自然科學基金青年基金“精确放射治疗中混合剂量计算方法研究”

四、代表性研究論文:

1. Zhao G, Wang J, Wang X, Chen S, Zhao Y, Gu F, Xu A, and Wu L. Mutagenicity of 

   PFOA in Mammalian Cells: Role of Mitochondria Dependent Reactive Oxygen 

   Species, Environmental Science and Tenchnology, 45(4), pp 1638–1644,2011

2. Chen S, Zhao Y, Han W, Chiu SK, Zhu L, Wu L, Yu KN. Rescue effects in 

   radiobiology: unirradiated bystander cells assist irradiated cells 

   through intercellular signal feedback. Mutation Research -Fundamental 

   and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, Jan 10;706(1-2):59-64. 2011

3. Zhao G, Chen S, Wang L, Zhao Y, Wang J, Wang X, Zhang W, Wu R, Wu L, 

   Wu Y, Xu A. Cellular ATP content was decreased by a homogeneous 8.5?T 

   static magnetic field exposure: Role of reactive oxygen species. 

   Bioelectromagnetics. Feb;32(2): 94-101, 2011

4. Han W, Chen S, Yu KN, Wu L. Nitric oxide mediated DNA double strand 

   breaks induced in proliferating bystander cells after alpha-particle 

   irradiation. Mutation Research -Fundamental and Molecular Mechanisms 

   of Mutagenesis, Feb 3;684(1-2):81-9, 2010

5. Han W, Wu L, Chen S, Yu KN. Exogenous carbon monoxide protects the 

   bystander Chinese hamster ovary cells in mixed coculture system after 

   alpha-particle irradiation. Carcinogenesis. Feb;31(2):275-80, 2010

6. Shaopeng Chen et al., Up-regulation of ROS by mitochondria-dependent 

   bystander signaling contributes to genotoxicity of bystander effects, 

   Mutation Research -Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 

   Jun 18;666(1-2):68-73. Epub 2009 Apr 23, 2009.

7. Gen Yang et al., Mitochondrial dysfunction resulting from loss of 

   cytochrome c impairs radiation-induced bystander effect, British 

   Journal of Cancer,Jun 16;100(12):1912-6. Epub 2009 May 19, 2009.

8. Lingzhi Bao et al., Activated Genotoxicity of Diesel Particulate 

   Extract by Ultraviolet A Irradiation in Mammalian Cells: Role of Singlet 

   Oxygen, Environmental Health Perspectives, 117(3): 437-441, 2009.

9. Xu A et al., Genotoxic Responses to Titanium Dioxide Nanoparticles 

   and Fullerene in gpt delta Transgenic MEF Cells, Particle and Fibre 

   Toxicology, 2009 6:3.

10.Erkang Jiang et al., Enhanced Radiation Damage in Irradiated and 

   Non-irradiated Bystander Cells by Co-exposure with Myosmine, Mutation 

   Research, 672: 60-64, 2009.

11. Lingyan Zhu et al., Elevated sodium chloride concentration enhances 

   bystander effects by increasing the sensitivity of bystander cells to 

   the signals released from irradiated cells, Mutation Research, 644, 

   43-C47, 2008.

12.Gen Yang et al., Bystander/Abscopal Effects Induced by Low-energy Ion 

   Irradiation on Intact Arabidopsis seeds, Radiation Research, 170, 

   372?C380, 2008.

13. Bei Pei et al., Arsenite-induced germ cell apoptosis through a 

   MAPKs-dependent, p53- independent pathway in Caenorhabditis elegans

   Chemical Research in Toxicology, 21, 1530?C1535, 2008. [Highlight in 

   “in This Issue” of Chemical Research in Toxicology, 21, (2008)]

14.Shaopeng Chen et al., Mitochondria-depended Signaling Pathway 

   Involving in the Early Process of Radiation Induced Bystander Effects, 

   British Journal of Cancer, 98: 1839-1844, 2008. [Highlighted by Jasmine 

   Farsarakis in “Cancer therapy: Effects of radiation. Nature China (2008)]

15.Shunchang Wang et al., Cadmium induced germline apoptosis in 

   Caenorhabditis elegans: the roles of HUS1, p53 and MAPK signaling 

   pathways, Toxicological Sciences, 102: 345-351, 2008.

16.Wei Han et al., Elevated sodium chloride concentrations enhance the 

   bystander effects induced by low dose alpha-particle irradiation, 

   Mutation Research, 624/1-2: 124-131, 2007.

17.Shunchang Wang et al., Induction of Germline Cell Cycle Arrest and 

   Apoptosis by Sodium Arsenite in Caenorhabditis elegans, Chemical 

   Research in Toxicology, 20(2): 181-186, 2007.

18.Lingzhi Bao et al., Mutagenicity of Diesel Exhaust Particles 

   Mediated by Cell-particle Interaction in Mammalian Cells, 

   Toxicology, 229(1-2): 91-100, 2007.

19.An Xu et al., Genotoxic Mechanisms of Asbestos Fibers: Role 

   of Extranuclear Targets, Chemical Research in Toxicology

   2007, 20(5):724-733.

20.Wei Han et al., Constitutive Nitric Oxide Acting as the 

   Possible Intercellular Signaling Molecule in the Initiation 

   of Radiation Induced DNA Double Strand Breaks in Non-irradiated 

   Bystander Cells, Oncogene, 26: 2330-2339, 2007.

21.An Xu et al., New insight into intrachromosomal deletions induced

   by chrysotile in the gpt delta transgenic mutation assay, 

   Environmental Health Perspectives, 2007, 115(1): 87-92.

22.Gen Yang et al., Targeted Irradiation of Shoot Apical Meristem 

   of Arabidopsis Embryo Induces long distance bystander/Abscopal 

   Effects, Radiation Research, 167(3): 298-305, 2007.

23.Wei Han et al., The Early and Initiation Process of 

   Radiation-Induced Bystander Effects Involving in the Induction 

   of DNA Double Strand Breaks in Non-irradiated Cultures, British 

   Journal of Radiology, 80 (1): S7-12, 2007.

24.Burong Hu et al., The time and spatial effects of bystander 

   response in mammalian cells induced by low dose radiation, 

   Carcinogenesis, 27(2): 245-251, 2006.

25.Burong Hu et al., In situ visualization of DSBs to assess the 

   extranuclear/extracellular effects induced by low dose α-particle 

   irradiation, Radiation Research, 164(3): 286-293, 2005.

26.Huiyun Feng et al., Mutagenic effects of a keV range N+ beam on 

   mammalian cells, Nuclear Instruments and Methods in Physics 

   Research B, 234: 477-486, 2005.

27.Huiyun Feng et al., Survival of mammalian cells under high vacuum 

   condition for ion bombardment, Cryobiology, 49: 241-249, 2004.

28.An Xu et al., Mechanisms of the genotoxicity of crocidolite 

   asbestos in mammalian cells: implication from mutation patterns 

   induced by reactive oxygen species, Environmental Health Perspectives

   2002, 110(10):1003-8.

29.Xu A et al., Role of oxyradicals in mutagenicity and DNA damage 

   induced by crocidolite asbestos in mammalian cells, Cancer Research, 

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